Guérin commence à militer dans les années 1930 avec le noyau de La révolution prolétarienne de P. Monatte. Il s'engage dès ces années dans la lutte contre le colonialisme (Indochine, Liban...).

Au milieu des années 1930, Guérin rejoint La Gauche Révolutionnaire de M. Pivert, dont il devient l'un des responsables. Il se situe à la gauche de ce groupe, et est alors très proche de Trotsky avec lequel il correspond.

Guérin s'éloigne peu à peu du marxisme durant la guerre pour devenir anarchiste. Il demeurera un infatigable militant, notamment engagé dans le soutien actif à la révolution algérienne. Guérin sera aussi l'un des premiers militants ouvriers à aborder la question de l'homosexualité.

Il laisse derrière lui un nombre considérable d'ouvrages importants : Fascisme et grand capital, Le mouvement ouvrier aux Etats-Unis, La lutte des classes sous la Première République...